Sau khi gần như thoát khỏi một vụ va chạm với một con Gauna khổng lồ với cái giá phải trả bằng nhiều mạng người, Kobayashi - thuyền trưởng của con tàu vũ trụ Sidonia - được yêu cầu thay đổi mô hình chính trị của mình. Một khi cô ấy nắm được toàn bộ sức mạnh, Kobayashi đặt mục tiêu tiêu diệt Gaunas khỏi hệ thống Lem, nơi những người Sidonians cũ gần đây đã thành lập thuộc địa. Tham vọng của cô được chứng minh bằng hai bước đột phá: phát triển vũ khí chống Gauna tầm xa, hiệu quả cao và tạo ra Tsumugi Shiraui — chimera đầu tiên của con người sở hữu sức mạnh hủy diệt lớn. Đối mặt với sự thù địch với chimeras và cuộc thám hiểm quân sự quy mô lớn không chắc chắn của cô, Kobayashi nhờ sự giúp đỡ của phi công ưu tú mới Nagate Tanikaze. Do những trải nghiệm cá nhân của mình với Shizuka Hoshijiro và nhau thai của Benisuzume, Tanikaze sớm phát triển mối quan hệ thân thiết với Tsumugi. Khi trận chiến cuối cùng chống lại đối thủ đáng gờm nhất của nhân loại đến gần, Tanikaze cố gắng tận hưởng những ngày cuối cùng bình yên với người bạn Izana Shinatose của mình — tất cả trong khi Kobayashi bí mật theo đuổi việc phát triển một vũ khí thử nghiệm rất có thể dẫn đến sự hủy diệt hoàn toàn của Sidonia.