Những ngọn đồi từng xanh tươi và đại dương xanh trù phú của Trái đất đã bị biến thành một vùng đất hoang hoang vắng bởi sự tấn công không ngừng của bom hành tinh từ Đế chế Gamilas theo chủ nghĩa bành trướng. Đến năm 2199, loài người đã rút vào sâu trong các thành phố ngầm để thoát khỏi bức xạ. Tuy nhiên, mọi hy vọng vẫn chưa mất đi vì hành tinh xa xôi Iscandar mang đến cho Trái đất sự cứu rỗi cuối cùng: Hệ thống đảo ngược vũ trụ, có khả năng khôi phục bề mặt bị chiếu xạ của Trái đất. Trong một nỗ lực tuyệt vọng để lấy lại công nghệ này từ Iscandar, Lực lượng Phòng vệ Trái đất đã đổ các nguồn lực còn lại của mình vào Yamato—một chiến hạm tiên tiến, hiện đại được trang bị Động cơ Chuyển động Sóng năng lượng vô hạn. Từ những tài năng trẻ như Sĩ quan Chiến thuật Susumu Kodai cho đến những cựu chiến binh thành đạt như Thuyền trưởng Juuzou Okita, thủy thủ đoàn của Yamato bao gồm nhiều cá nhân, tất cả đều có kinh nghiệm khác nhau trên chiến trường. Nhưng bất chấp sự khác biệt của họ, một mục tiêu thống nhất tất cả: hoàn thành chuyến hành trình đầy nguy hiểm kéo dài 168.000 năm ánh sáng tới Iscandar và cứu nhân loại khỏi sự diệt vong sắp xảy ra.