Cặp song sinh bán yêu Towa và Setsuna luôn ở bên nhau, sống hạnh phúc ở Nhật Bản thời phong kiến. Nhưng những ngày vui vẻ của họ kết thúc khi một trận cháy rừng chia cắt họ và Towa bị ném qua một cánh cổng đến Nhật Bản ngày nay. Ở đó, cô được Souta Higurashi tìm thấy, người đã nuôi nấng cô như con gái của mình sau khi Towa thấy mình không thể quay lại thời đại của mình. Mười năm sau, Towa, 14 tuổi, là một học sinh tương đối ngoan, mặc dù thực tế là cô ấy thường xuyên đánh nhau. Tuy nhiên, rắc rối bất ngờ ập đến trước cửa nhà cô với ba vị khách đến từ Nhật Bản thời phong kiến; Moroha, một thợ săn tiền thưởng; Setsuna, một thợ săn yêu quái và là em gái sinh đôi đã mất tích từ lâu của Towa; và Mistress Three-Eyes, một con quỷ đang tìm kiếm một vật thể thần bí. Làm việc cùng nhau, các cô gái đánh bại kẻ thù của họ, nhưng trong quá trình đó, Towa kinh hoàng phát hiện ra rằng Setsuna không hề nhớ gì về cô ấy. Hanyou no Yashahime: Sengoku Otogizoushi theo chân ba cô gái khi họ cố gắng khắc phục chứng mất trí nhớ của Setsuna, cũng như khám phá sự thật về số phận liên kết của họ.